Теломеразная терапия?
Теория: Репликативное старение (основанное на нормировании теломеразы) — один из старейших способов запрограммированной смерти у простейших, существовавший задолго до появления многоклеточной жизни. Естественно представить, что это законсервированный эволюционный путь запрограммированного старения у людей. Эпидемиология: люди с более короткими теломерами имеют более короткую продолжительность жизни и более высокий риск смертности, чем люди того же возраста с более длинными теломерами.
С тех пор появились новая эпидемиология и новая биохимия. Эпидемиология, к моему большому удивлению, связала более длинные теломеры с некоторыми видами рака, особенно с меланомой и раком легких. Новая биохимия связала теломеразу с часами старения Хорвата в неправильном направлении. Согласно наблюдаемым образцам метилирования, теломераза ускоряет старение.
Я по-прежнему считаю, что более длинные теломеры — это чистое преимущество, которое потенциально может продлить нашу жизнь на 3–5 лет. Более длинные теломеры являются основной защитой от сердечно-сосудистых заболеваний. Я больше не верю, что теломеры являются основными часами старения, или что существенного увеличения продолжительности жизни можно добиться за счет удлинения теломер.
Биология теломер обладает потенциалом увеличения продолжительности жизни человека и значительного снижения показателей основных смертельных болезней: сердечных заболеваний, инсульта и болезни Альцгеймера. Все три заболевания увеличиваются в геометрической прогрессии с возрастом, и их потери будут сокращаться по мере того, как мы научимся обращаться с часами старения организма .
Можно было бы подумать, что Нобелевская премия 2009 года могла бы сделать больше для повышения значимости исследований в области биологии теломер, но эта область остается специализированной заводью медицинских исследований, и немногие биологи (меньше врачей) воспринимают ее всерьез как панацею от болезней тела. старость. Если у Национального института здравоохранения есть деньги, чтобы вложить их в сердечные заболевания, рак, болезни Альцгеймера и Паркинсона, то нет лучшего места для инвестиций, чем биология теломер. Исследования этих заболеваний требуют многомиллиардных бюджетов , потому что они считаются «медициной» и финансируются NIH, а биология теломер считается «наукой» и финансируется NSF. Общий бюджет NSF на всю клеточную биологию составляет всего 123 миллиона долларов., а часть, посвященная биологии теломер, составляет несколько миллионов. В частном секторе дела обстоят немного лучше — есть несколько компаний, продающих травы, которые стимулируют высвобождение теломеразы в нашем собственном организме. Но это недальновидный венчурный капитал, и нам нужны целенаправленные исследования с перспективой на десять лет.
Есть веские основания полагать, что длина теломер является основным хронометром старения в организме человека. Тело прекрасно знает, как удлинить теломеры, но предпочитает этого не делать. Все, что нам нужно сделать, это дать сигнал организму активировать гены теломеразы, которые уже присутствуют в каждой клетке. Конечно, нет никакой гарантии, что это сработает, но по сравнению с вялой скоростью прогресса отдельных заболеваний это довольно хорошая ставка, и цель довольно проста. ИМХО, стоит провести краш-исследование.
Три возражения против исследования теломеразы
1. «Старение неизбежно, потому что физики говорят нам, что ничто не может длиться вечно». Это утверждение относится ко второму закону термодинамики, который гласит, что закрытые системы, развивающиеся изолированно, со временем должны стать более беспорядочными. Но живые системы открыты, они получают бесплатную энергию в виде пищи или солнечного света, выбрасывая свою энтропию в окружающую среду. Нет никаких причин, по которым такие системы не могут поддерживать себя бесконечно. Действительно, рост и созревание были бы невозможны, если бы этот закон физики применялся к открытым термодинамическим системам. С 19-го века, когда были сформулированы законы термодинамики, стало понятно, что старение нельзя объяснить с точки зрения физики, и поэтому требует объяснения с точки зрения эволюции.
2. «Эволюция работала над увеличением продолжительности жизни животных, чтобы улучшить приспособленность. Маловероятно, что любая простая адаптация к физиологии, которую могут открыть люди, будет лучше, чем эволюция за миллионы лет». На самом деле эволюция работала не над тем, чтобы максимизировать продолжительность жизни, а только над тем, чтобы сделать ее достаточной, чтобы обеспечить время для размножения. Старение — это форма запрограммированной смерти по гибкому, но ограниченному графику. Это закреплено в наших генах. Существуют механизмы старения, запрограммированные в живых существах еще с первых эукариотических клеток. Истощение теломер использовалось для определения времени жизненного цикла и формирования основы для запрограммированной смерти, по крайней мере, на миллиард лет. Многие виды простейших не экспрессируют теломеразу во время митоза (а только во время конъюгации ).), поэтому их теломеры укорачиваются при каждом воспроизведении, что приводит к ограничению в несколько сотен воспроизведений на клеточную линию. Этот механизм является предшественником теломерного старения, которое существует и по сей день у людей и многих других высших животных.
3. «Экспрессия теломеразы увеличивает риск развития рака». В этом направлении существует много теоретических опасений, которые я считаю совершенно ошибочными. Это правда, что раковые клетки экспрессируют теломеразу. Неправда, что экспрессия теломеразы приводит к тому, что клетка становится раковой. Эту взаимосвязь ясно объясняют два опытных эксперта ( Шей и Райт, 2011 г. )
В ранних исследованиях единственным способом повышения активности теломеразы у лабораторных животных было добавление дополнительных генов теломеразы. Технологии начала 2000-х годов не позволяли добавлять ген в целевое место, а только случайным образом вставляли его в хромосому. Известно, что подобное вмешательство в структуру ДНК увеличивает риск развития рака независимо от того, какой ген добавляется или удаляется. В трех из этих ранних исследований частота рака у мышей была увеличена [ 1 , 2 , 3 ].
Насколько мне известно, нет лабораторных исследований, в которых активация нативной теломеразы увеличивала риск развития рака. Современная точка зрения состоит в том, что «хотя теломераза не управляет онкогенным процессом, она допустима и необходима для поддержания роста большинства распространенных видов рака». Недавние взгляды гарвардской лаборатории де Пиньо и испанской лаборатории Бласко сосредоточены на способности теломеразы снижать риск рака, и именно эти люди десятилетием ранее провели три исследования, предполагающие осторожность.
И есть много исследований, показывающих, что (а) экспрессия теломеразы не увеличивает риск рака у лабораторных животных, и (б) короткие теломеры представляют очень большой риск рака. Я считаю, что активаторы теломеразы значительно снизят заболеваемость раком, во-первых, за счет устранения клеток, которые являются провоспалительными и потенциально канцерогенными, поскольку их теломеры стали короткими, а во-вторых, за счет омоложения иммунной системы, которая является нашей основной защитой от рака. В прошлом году я опубликовал статью на эту тему .
Почему мы можем ожидать большого увеличения продолжительности жизни от удлинения теломер
Тогда это утвердительный вопрос: что заставляет меня думать, что удлинение теломер окажет такое сильное влияние на различные аспекты биологии старения?
А) Истощение теломер – древний механизм старения.
Протисты были первыми эукариотическими клетками, и они появились на Земле миллиард лет назад (по сравнению с бактериями, существовавшими около 3 миллиардов лет назад, они были намного сложнее). У протистов ДНК линейна, а значит, есть теломеры и нужна теломераза. Поскольку протисты размножаются простым клеточным делением, вы не ожидаете, что клетки будут «стареть» или даже что понятие старения может иметь какое-либо значение для их жизненного цикла. Но линия клеток протистов может стареть, и некоторые действительно стареют. Это старейший из известных механизмов старения, и он реализуется за счет удержания теломеразы.
Например, парамеции. Когда парамеции размножаются, их клетки просто делятся, ДНК реплицируется и экспрессируется теломераза. Следовательно, теломеры становятся короче с каждым клеточным делением. Парамеции могут конъюгировать, что является примитивной формой полового обмена генами. Две клетки парамеция сливаются, смешивают свою ДНК, а затем разделяются. Только в процессе конъюгации экспрессируется теломераза. Следовательно, любая клеточная линия, которая не конъюгирует, вымрет через несколько сотен поколений. Это препятствует тому, чтобы клеточные колонии становились слишком гомогенными. Таким образом, возраст старения составляет миллиард лет, и некоторые генетические механизмы старения сохранились и передавались через все преобразования многоклеточной жизни (Уильям Р. Кларк написал две доступные книги [ 1 , 2 ] по этой теме).
Б) У человека с возрастом теломеры укорачиваются.
Это известно уже тридцать лет .
в) Люди с более короткими теломерами имеют гораздо более высокий риск смертности.
Это было установлено Ричардом Коутоном ( 2003 г.) в статье, которая застала всех врасплох. До этого исследователи на ошибочных теоретических основаниях предполагали, что известное изнашивание теломер не может иметь никакого отношения к старению человека. Предполагалось, что количество клеточных репликаций, хотя и ограниченное, должно быть достаточным, чтобы продержаться в течение самой долгой жизни, которую обычно испытывают люди. В конце концов, если бы старение было таким простым, как изнашивание теломер, то организм мог бы решить проблему, просто вырабатывая теломеразу. Это улучшит индивидуальную физическую форму. Почему эволюция не нашла такой простой способ? (Разумеется, ответ заключается в том, что естественный отбор способствует старению ради демографической стабильности — эволюционной силы, не признаваемой большинством биологов-эволюционистов.) В исследовании Коутона верхняя четверть 60-летних с точки зрения длины теломер имела вдвое меньший общий риск смертности, чем нижняя четверть. Коутон имел доступ к уникальной базе данных образцов крови 20-летней давности, и, насколько мне известно, его исследование не было воспроизведено или опровергнуто за эти 11 лет.
Г) Люди с короткими теломерами имеют более высокий риск заболеваний, особенно ССЗ, с поправкой на возраст. Связь с сердечно-сосудистыми заболеваниями была последовательной не только в оригинальном исследовании Cawthon , но и в нескольких других исследованиях [ Ref Ref Ref ]. Есть также ассоциации с деменцией [ Ref , Ref ] и с диабетом [ Ref , Ref ].
E) Животные с короткими теломерами также имеют более высокий риск смертности после поправки на возраст.
Это было установлено у нескольких видов птиц и у павианов . В 2003 году уже было известно , что долгоживущие виды склонны медленнее терять длину теломер, а короткоживущие виды теряют теломеры быстрее.
F) В ограниченных исследованиях на мышах энхансеры теломеразы приводили к омоложению. (Ожидается, что мыши будут гораздо менее эффективной мишенью для этой стратегии, чем люди, потому что, судя по всему, старение у людей зависит от истощения теломер в гораздо большей степени, чем у мышей.)
Первый эксперимент такого типа был проведен в 2008 году. В испанской лаборатории Марии Бласко Томас-Лоба сконструировал мышей, которые были устойчивы к раку и содержали дополнительный ген теломеразы, экспрессируемый в некоторых тканях, где даже у мышей он не будет нормально найти. Мыши без рака с дополнительной теломеразой жили на 18% дольше, чем мыши без рака с только нормальным геном теломеразы.
Но вскоре было обнаружено, что все экспериментальные меры предосторожности в отношении рака, возможно, не были необходимы. Та же лаборатория Bernardes de Jesus (2011) сообщила, что они могут увеличить продолжительность жизни мышей с помощью коммерческого продукта под названием TA-65 (по слухам, это циклоастрагенол) без увеличения заболеваемости раком. Циклоастрагенол является слабым активатором теломеразы по сравнению с искусственными химическими веществами, обнаруженными в Sierra Sciences, и даже по сравнению с некоторыми другими растительными экстрактами. Тем не менее лаборатория Blasco смогла показать, что самые короткие теломеры у мышей были удлинены, а маркеры здоровья, включая чувствительность к инсулину, улучшались при кратковременном лечении ТА-65.
Затем лаборатория Бласко работала с более мощным (хотя и более опасным) методом индукции теломеразы: инфицированием ретровирусом, сконструированным для введения теломеразы в ядерную ДНК инфицированной клетки. «Лечение 1- и 2-летних мышей аденоассоциированным вирусом (AAV) широкого тропизма, экспрессирующим мышиный TERT, оказало заметное благотворное влияние на здоровье и физическую форму, включая чувствительность к инсулину, остеопороз, нервно-мышечную координацию и несколько молекулярных биомаркеров старения». (Бернардес де Хесус, Вера и др., 2012 г.) Мыши жили на 13% дольше, когда лечение ААВ начинали в возрасте 2 лет, и на 24% дольше, когда лечение начинали в возрасте 1 года. Роста заболеваемости раком не было.
Самый яркий пример омоложения из Гарвардской лаборатории Роберта де Пиньо. Обычно мыши (в отличие от людей) свободно экспрессируют теломеразу на протяжении всей жизни. Эти ученые создали мышь без обычного (всегда включенного) гена теломеразы, но вместо этого имели ген теломеразы, который можно было включать и выключать по желанию с помощью химического сигнала, который экспериментаторы могли передать мышам. По мере взросления этих мышей у них развились множественные тяжелые симптомы дегенерации яичек, селезенки, кишечника, нервной системы и других органов. Все эти симптомы не только прекращались, но и обращались вспять, когда теломераза включалась в конце жизни животных. Воздействие на нервную систему особенно интересно, потому что нервные клетки существуют всю жизнь и не зависят от постоянной регенерации из стволовых клеток, как клетки крови, кишечника и кожи. Тем не менее,
Исследовательская группа Stanford/Geron работала с «кожей», выращенной из клеток человека в лабораторных условиях. Они обнаружили, что могут восстановить юношескую эластичность, мягкость и текстуру культивированной «кожи», заразив клетки сконструированным ретровирусом, который вставил ген теломеразы.
G) В дополнение к своей функции по удлинению теломер, теломераза также действует как своего рода гормон роста.
Этот факт подозревали еще в 1990-х годах и окончательно подтвердили в Стэнфордском эксперименте. В этом эксперименте мышей сконструировали с «денатурированной» теломеразой, у которой отсутствовала матрица РНК для создания теломер. Тем не менее, было показано, что теломераза вызывает рост волос. Было показано, что теломераза влияет на гормональный сигнальный путь, называемый Wnt. Другие функции теломеразы рассмотрены Cong and Shay ( 2008 ).
H) В одном случае с человеком огромные дозы растительных активаторов теломеразы привели к омоложению.Недавно я связался с физиком из Канзаса, который в течение шести лет принимал сверхвысокие дозы трав и добавок, активирующих теломеразу, и утверждает, что выглядит и чувствует себя моложе, а его спортивные результаты улучшились. Он может быть интересным примером. Джим Грин прокомментировал этот блог-сайт. Нижняя линия На мой взгляд, активация теломеразы — это область, которая предлагает наибольший потенциал для продления жизни человека в ближайшие несколько лет. Это исследование чахнет из-за нехватки средств и из-за недостатка внимания.
